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实验研究Science Translational Medicine · 分子胶干预与小鼠模型研究

分子胶 RPT04402 恢复高级别子宫癌中的 PP2A AαB56αC 三聚体形成

Restoration of PP2A AαB56αC trimer formation by RPT04402 molecular glue in high-grade uterine cancer.

一句话在小鼠中，RPT04402 恢复突变 PP2A 三聚体形成，促使肿瘤消退并延长中位生存期。

研究问题

能否用分子胶恢复 PPP2R1A 热点突变所破坏的 PP2A 三聚体形成，并在肿瘤模型中产生抗肿瘤活性？这种活性是否依赖 B56α？

数据与样本

研究涉及 P179R（Pro179→Arg）和 S256F（Ser256→Phe）突变背景，以及多个独立突变细胞系和患者来源异种移植小鼠模型；摘要未报告样本量。

实验流程

  1. 1小分子库设计：围绕 Aα/B56α/C 异源三聚体结合界面的口袋设计适配的小分子库。
  2. 2分子胶鉴定：鉴定能够在 P179R 和 S256F 突变背景下纠正 PP2A 三聚体形成的分子。
  3. 3先导分子验证：检验 RPT04402 促进 B56α 与 AαP179R 和 AαS256F 突变支架形成异源三聚体的作用。
  4. 4体内药效评估：在多个独立突变细胞系及患者来源异种移植小鼠模型中，评估 RPT04402 治疗后的肿瘤消退和中位生存期。
  5. 5机制依赖性验证：通过敲除 B56α，检验 RPT04402 的抗肿瘤活性是否依赖该亚基。

关键方法与工具

patient-derived xenografts
评估体内抗肿瘤活性
knockout
验证对 B56α 的依赖

设计思路

从突变破坏的亚基结合界面出发设计分子胶，将三聚体恢复与体内抗肿瘤效应连接起来。通过多个独立突变细胞系和患者来源异种移植模型检验药效，再以 B56α 敲除后活性消失支持其作用对该亚基的依赖。

主要发现

  • 鉴定出一系列可在 P179R 和 S256F 突变背景下纠正 PP2A 三聚体形成的分子胶。
  • 先导分子 RPT04402 促进 B56α 与 AαP179R 和 AαS256F 突变支架形成异源三聚体。
  • 在小鼠中，RPT04402 在多个独立突变细胞系及患者来源异种移植模型中促使肿瘤消退并延长中位生存期。
  • 敲除 B56α 后，RPT04402 的抗肿瘤活性消失。

可借鉴之处

  • 针对破坏蛋白复合物组装的突变，可借鉴本文从亚基结合界面口袋出发设计小分子、再验证复合物恢复的研究路径。
  • 将多个独立细胞系与患者来源异种移植模型结合，可在不同肿瘤模型中检验同一候选药物的活性。
  • 在观察到药效后敲除关键亚基，可检验药效是否依赖预期的复合物组分，而不只停留于药效与组装恢复并存的证据。

数据与代码

摘要和已读取的内容里没有说明，请查看原文的数据可得性声明。

局限

  • 抗肿瘤疗效证据来自小鼠模型，尚不能据此确定患者中的疗效。

摘要（中文翻译）

高级别子宫内膜癌的发病率和死亡率正在上升，PPP2R1A 的杂合热点突变是最具侵袭性的子宫癌类型的驱动因素。PPP2R1A 编码异源三聚体磷酸酶 PP2A 的 Aα 支架亚基。这些复发性突变，尤其是发生于 Pro179 和 Ser256 残基的突变，会破坏具有肿瘤抑制作用、负责底物导向的 B56 和 B55 亚基与 PP2A 支架亚基的结合，同时保留其与其他调节亚基的结合。在本研究中，我们鉴定出一系列分子胶，能够在 P179R（Pro179→Arg）和 S256F（Ser256→Phe）突变背景下纠正 PP2A 三聚体形成。研究设计了一个小分子库，使其适配 Aα/B56α/C 异源三聚体结合界面处的口袋。先导分子 RPT04402 促进 B56α 与 AαP179R 和 AαS256F 突变支架形成异源三聚体。在小鼠中，RPT04402 治疗在多个独立突变细胞系及患者来源异种移植模型中促使肿瘤消退，并延长中位生存期，证实了强效的单药活性。敲除 B56α 后，这一活性消失。综合而言，这些数据表明，PP2A 分子胶是一类有前景的首创疗法，可能通过靶向这一侵袭性疾病的驱动因素，使 PPP2R1A 突变子宫癌患者获益。

英文原文摘要

The incidence and mortality of high-grade endometrial cancers are increasing, and heterozygous hotspot mutations in PPP2R1A are drivers of the most aggressive forms of uterine cancer. PPP2R1A encodes the Aα scaffolding subunit of the heterotrimeric phosphatase PP2A. These recurrent mutations, specifically at the Pro179 and Ser256 residues, disrupt the binding of tumor-suppressive substrate-directing B56 and B55 subunits to the PP2A scaffolding subunit while maintaining binding to other regulatory subunits. Here, we identified a series of molecular glues that correct PP2A trimer formation in the context of the P179R (Pro179→Arg) and S256F (Ser256→Phe) mutants. A small-molecule library was designed to fit into the pocket at the binding interface of the Aα/B56α/C heterotrimer. The lead molecule, RPT04402, promoted B56α heterotrimerization to the AαP179R and AαS256F mutant scaffolds. In mice, RPT04402 treatment drove tumor regressions and extended median survival in multiple independent mutant cell lines and patient-derived xenografts, proving a robust single-agent activity. This activity was abrogated upon knockout of B56α. Combined, these data demonstrate that PP2A molecular glues are a promising first-in-class therapy that might benefit patients with PPP2R1A mutant uterine cancer by targeting a driver of this aggressive disease.

摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。