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实验研究Nature Cancer · 小鼠模型与多组学机制研究

肠上皮GSK3β调控富马酸依赖性中性粒细胞重编程，促进结直肠癌

Intestinal epithelial GSK3β governs fumarate-dependent neutrophil reprogramming to promote colorectal cancer.

一句话在小鼠模型中，肠上皮GSK3β通过富马酸依赖性重编程促进免疫抑制性中性粒细胞极化。

研究问题

肠上皮GSK3β如何通过代谢与表观遗传机制驱动肿瘤浸润中性粒细胞重编程？抑制GSK3β能否减弱免疫抑制性极化并增强免疫检查点阻断的作用？

数据与样本

研究使用小鼠模型开展多组学分析，并在临床前结直肠癌模型中评估药理干预；摘要未提供样本量、具体检测平台或公共数据集编号。

实验流程

  1. 1模型与组学分析：使用小鼠模型和多组学分析，研究肠上皮GSK3β与富马酸依赖性TIN极化的联系。
  2. 2细胞表型研究：分析GSK3β预激的T3中性粒细胞的FTH1、PD-L1表达及铁死亡抵抗和免疫逃逸表型。
  3. 3上游机制研究：解析核内GSK3β、H1FX磷酸化、USP43解离及蛋白酶体降解与糖酵解基因转录的联系。
  4. 4代谢机制研究：研究乳酸介导的富马酸水合酶乳酰化失活与肿瘤内富马酸积累。
  5. 5表观遗传机制研究：分析富马酸对TINs中KDM2B活性、组蛋白H3第36位赖氨酸二甲基化及T3极化的影响。
  6. 6药理干预评估：在临床前结直肠癌模型中使用tideglusib抑制GSK3β，评估T3极化及免疫检查点阻断的作用。

关键方法与工具

multiomics profiling
解析中性粒细胞重编程
mouse models
研究肿瘤免疫机制

设计思路

研究将小鼠模型、多组学分析和药理干预串联，围绕上皮细胞信号、代谢物积累及中性粒细胞表观遗传变化构建跨细胞机制证据链。进一步在临床前模型中评估GSK3β抑制对T3极化和免疫检查点阻断的影响，将机制研究与治疗策略相连接。

主要发现

  • 肠上皮GSK3β调控富马酸依赖性TIN极化，经其预激的T3中性粒细胞表达FTH1和PD-L1，并具有铁死亡抵抗和免疫逃逸能力。
  • 核内GSK3β磷酸化H1FX，经USP43解离触发其蛋白酶体降解，提高染色质可及性并促进糖酵解基因转录。
  • 乳酸通过乳酰化使富马酸水合酶失活，驱动肿瘤内富马酸积累。
  • 富马酸抑制TINs中的KDM2B活性，提高组蛋白H3第36位赖氨酸二甲基化水平，触发免疫抑制性T3中性粒细胞重编程。
  • 在临床前结直肠癌模型中，tideglusib抑制GSK3β可减弱T3极化，并增强免疫检查点阻断的作用。

可借鉴之处

  • 研究肿瘤与免疫细胞互作时，可借鉴本文将上皮信号、代谢物和免疫细胞表观遗传变化串联的思路，而不止于描述免疫细胞比例变化。
  • 本文将多组学机制分析与靶向上游GSK3β的药理干预连接，可作为从机制线索推进到联合治疗评估的设计参考。

数据与代码

摘要和已读取的内容里没有说明，请查看原文的数据可得性声明。

局限

  • 治疗干预证据来自临床前结直肠癌模型，尚不能据此确定患者中的疗效。

摘要（中文翻译）

肿瘤浸润中性粒细胞（TINs）促进结直肠癌进展和治疗抵抗，但其重编程机制仍不明确。通过小鼠模型和多组学分析，我们揭示肠上皮糖原合酶激酶-3-β（GSK3β）调控富马酸依赖性TIN极化。经GSK3β预激的T3中性粒细胞表达FTH1和PD-L1，从而获得铁死亡抵抗和免疫逃逸能力。在机制上，细胞核内的GSK3β磷酸化连接组蛋白H1FX，通过USP43解离触发H1FX的蛋白酶体降解，并提高染色质可及性，促进糖酵解基因转录。乳酸通过乳酰化使富马酸水合酶失活，驱动肿瘤内富马酸积累。富马酸抑制TINs中的KDM2B活性，提高组蛋白H3第36位赖氨酸二甲基化水平，触发向免疫抑制性T3中性粒细胞的表观遗传重编程。在临床前结直肠癌模型中，使用tideglusib药理性抑制GSK3β可减弱T3极化，并增强免疫检查点阻断的作用。我们的研究确立了一条控制TIN重编程的代谢–表观遗传轴，并提示了针对结直肠癌（CRC）的联合免疫治疗策略。

英文原文摘要

Tumor-infiltrating neutrophils (TINs) promote colorectal cancer progression and therapeutic resistance, but their reprogramming mechanisms remain unclear. Using mouse models and multiomics profiling, we reveal that intestinal epithelial glycogen synthase kinase-3-β (GSK3β) orchestrates fumarate-dependent TIN polarization. GSK3β-primed T3 neutrophils express FTH1 and PD-L1, conferring ferroptosis resistance and immune evasion. Mechanistically, nuclear GSK3β phosphorylates linker histone H1FX, triggering its proteasomal degradation via USP43 dissociation and elevating chromatin accessibility for glycolytic gene transcription. Lactate inactivates fumarate hydratase through lactylation, driving intratumoral fumarate accumulation. Fumarate inhibits KDM2B activity in TINs, elevating histone H3 lysine 36 dimethylation to trigger epigenetic reprogramming toward immunosuppressive T3 neutrophils. Pharmacological GSK3β inhibition with tideglusib attenuates T3 polarization and potentiates checkpoint blockade in preclinical colorectal cancer models. Our work establishes a metabolic-epigenetic axis controlling TIN reprogramming and suggests combinatorial immunotherapies for CRC.

摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。