新方法学：用于鉴定抗纤维化化合物的药物筛选平台
New approach methodologies: drug screening platform to identify antifibrotic compounds.
一句话提出基于人iPS细胞的药物筛选平台，结合抗纤维化初筛与心脏毒性反筛。
研究问题
数据与样本
分析流程
- 1抗纤维化初筛：使用人报告型iPS细胞来源的心脏成纤维细胞开展高通量筛选，识别具有潜在抗纤维化作用的初筛命中化合物。
- 2心脏毒性反筛：使用iPS细胞来源的心肌细胞对初筛命中化合物进行反筛，排除具有潜在心脏毒性的化合物。
关键方法与工具
- high-throughput screening
- 筛选潜在抗纤维化化合物
- human reporter induced pluripotent stem (iPS) cell-derived cardiac fibroblasts
- 用于抗纤维化初筛
- iPS cell-derived cardiomyocytes
- 用于潜在心脏毒性反筛
- counter-screening
- 排除潜在心脏毒性化合物
设计思路
主要发现
- 平台结合人报告型iPS细胞来源的心脏成纤维细胞初筛与iPS细胞来源的心肌细胞反筛。
- 作者报告，该流程相较传统原代细胞方法具有稳健性和可扩展性，可在6-8周内筛选~5,000种化合物。
可借鉴之处
- 开展抗纤维化药物筛选时，可借鉴本文将成纤维细胞初筛与心肌细胞反筛串联的设计，同时考察潜在作用与心脏毒性。
- 需要扩大筛选规模时，可参考本文以人iPS细胞来源细胞构建表型筛选体系的做法，并以其报告的6-8周筛选~5,000种化合物作为流程规模参考。
数据与代码
局限
- 该平台基于体外细胞筛选，识别的是潜在抗纤维化作用及潜在心脏毒性，不能直接确定临床疗效与安全性。
摘要（中文翻译）
纤维化的特征是细胞外基质过度沉积，导致器官僵硬和进行性功能障碍。其中，心脏纤维化是缺血性心力衰竭、遗传性心肌病、糖尿病和衰老的常见特征，会加重心功能障碍，并最终促使患病率和死亡率升高。尽管其临床负担和重要性突出，目前仍没有美国食品药品监督管理局批准的、专门靶向心脏纤维化的药物。这一缺口主要源于缺乏可靠的转化药物发现平台。为满足这一尚未得到满足的临床需求，我们介绍用于鉴定治疗心脏纤维化新型化合物的新方法学药物筛选平台。该高通量筛选系统使用人报告型诱导多能干（iPS）细胞来源的心脏成纤维细胞，鉴定具有潜在抗纤维化作用的初筛命中化合物，随后使用iPS细胞来源的心肌细胞进行反筛，以排除具有潜在心脏毒性的化合物。与传统的基于原代细胞的方法相比，我们基于iPS细胞的工作流程稳健、可扩展，能够在6-8周内筛选~5,000种化合物。该实验方案为表型药物发现提供了一个灵活、高效的平台，在医学转化应用方面具有广泛潜力。
英文原文摘要
Fibrosis is characterized by excessive deposition of extracellular matrix, leading to organ stiffening and progressive dysfunction. Cardiac fibrosis, in particular, is a common feature in ischemic heart failure, genetic cardiomyopathies, diabetes mellitus and aging, which exacerbates cardiac dysfunction and ultimately contributes to increased morbidity and mortality. Despite its clinical burden and importance, there are currently no US Food and Drug Administration-approved drugs that specifically target cardiac fibrosis. This gap is largely due to the lack of reliable translational drug discovery platforms. To address this unmet clinical need, we present our new approach methodology drug screening platform for identifying novel compounds to treat cardiac fibrosis. This high-throughput screening system uses human reporter induced pluripotent stem (iPS) cell-derived cardiac fibroblasts to identify initial hits with potential antifibrotic effects, followed by counter-screening using iPS cell-derived cardiomyocytes to exclude compounds with potential cardiotoxicity. Compared to traditional primary cell-based approaches, our iPS cell-based workflow is robust, scalable and capable of screening ~5,000 compounds within 6-8 weeks. This protocol provides a versatile and efficient platform for phenotypic drug discovery with broad potential for translational applications in medicine.
摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。