跳到正文
实验研究Immunity · 代谢筛选与细胞命运机制研究

乳酸脱氢酶A依赖的选择性mRNA翻译氧化还原调控决定单核细胞命运定向

Lactate dehydrogenase A-dependent redox control of selective mRNA translation directs monocyte fate commitment.

一句话在细胞与体内实验中，LDHA依赖的氧化还原调控通过选择性HIF1α翻译促进单核细胞向NOS2+巨噬细胞分化。

研究问题

炎症信号如何通过代谢调控单核细胞向NOS2+巨噬细胞的命运定向？LDHA依赖的氧化还原状态、HIF1α选择性翻译与GM-CSF在其中分别发挥什么作用？

数据与样本

研究涉及细菌性肺部感染情境下的单核细胞及其向NOS2+巨噬细胞的分化；摘要未提供物种、样本规模或样本来源细节。

实验流程

  1. 1代谢因子筛选：采用基于CRISPR的代谢筛选，寻找调控单核细胞命运定向的代谢因子。
  2. 2体内功能验证：在细菌性肺部感染中进行单核细胞特异性扰动，研究LDHA对NOS2+巨噬细胞命运定向的作用。
  3. 3翻译机制研究：研究LDHA依赖的胞质NAD+再生与HIF1α经5' UTR选择性翻译及该区域结构重塑的关系。
  4. 4下游效应研究：研究HIF1α作为下游效应因子对NOS2+巨噬细胞命运定向的作用。
  5. 5上游信号研究：研究GM-CSF对LDHA依赖的HIF1α调控及单核细胞分化的支持作用。

关键方法与工具

CRISPR
筛选命运调控代谢因子

设计思路

将代谢筛选与感染情境下的单核细胞特异性扰动结合，把候选代谢因子的发现与体内功能研究衔接起来。围绕上游GM-CSF、LDHA依赖的NAD+再生、HIF1α选择性翻译及下游细胞命运建立机制证据链。

主要发现

  • LDHA是体内单核细胞向NOS2+巨噬细胞命运定向的关键代谢调节因子。
  • LDHA依赖的胞质NAD+再生支持HIF1α经其5' UTR进行选择性翻译，并与该区域的结构重塑相关。
  • HIF1α作为下游效应因子，促进NOS2+巨噬细胞命运定向。
  • GM-CSF作为上游代谢预激信号，增强LDHA依赖的HIF1α调控并支持这一分化过程。

可借鉴之处

  • 研究代谢与免疫细胞命运时，可借鉴“CRISPR代谢筛选—细胞类型特异性扰动”的路径，将候选发现与感染情境中的功能研究衔接。
  • 研究代谢因子如何影响细胞表型时，可参照本文将机制追踪至特定mRNA的5' UTR、选择性翻译及RNA结构变化。
  • 可借鉴本文同时研究上游炎症信号与下游效应因子的做法，将代谢变化嵌入细胞分化的调控链条。

数据与代码

摘要和已读取的内容里没有说明，请查看原文的数据可得性声明。

摘要（中文翻译）

单核细胞向巨噬细胞分化是在多种情境下塑造免疫应答的核心过程，但炎症信号如何调动代谢来指导单核细胞命运定向仍不清楚。在此，我们将基于CRISPR的代谢筛选与细菌性肺部感染中的单核细胞特异性扰动相结合，确定乳酸脱氢酶A（LDHA）是体内单核细胞向一氧化氮合酶2（NOS2）+巨噬细胞命运定向的关键代谢调节因子。LDHA依赖的胞质烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）再生，使缺氧诱导因子1α（HIF1α）能够通过其5'非翻译区（UTR）进行选择性翻译，并与该区域的结构重塑相关。随后，HIF1α作为下游效应因子，促进NOS2+巨噬细胞命运定向。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）进一步作为上游代谢预激信号，增强LDHA依赖的HIF1α调控并支持这一分化过程。综上，这些发现提示，代谢氧化还原状态通过与RNA结构重塑相耦联的选择性mRNA翻译，调控单核细胞命运定向。

英文原文摘要

Monocyte-to-macrophage differentiation is a central process that shapes immune responses across diverse contexts, yet how inflammatory cues engage metabolism to instruct monocyte fate commitment remains unclear. Here, using a CRISPR-based metabolic screen combined with monocyte-specific perturbations in bacterial lung infection, we identified lactate dehydrogenase A (LDHA) as a key metabolic regulator of monocyte commitment to the nitric oxide synthase 2 (NOS2)+ macrophage fate in vivo. LDHA-dependent cytosolic nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) regeneration enabled selective hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF1α) translation through its 5' untranslated region (UTR) and is associated with structural remodeling of this region. HIF1α then functioned as a downstream effector that promoted the NOS2+ macrophage fate. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) further acted as an upstream metabolic priming signal that enhanced LDHA-dependent HIF1α regulation and supported this differentiation process. Together, these findings suggest that metabolic redox state regulates monocyte fate commitment through selective mRNA translation coupled to RNA structural remodeling.

摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。