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实验研究Cell Metabolism · 巨噬细胞表观遗传机制研究

组蛋白乳酰化瘢痕沿肠-肝轴传递代谢与表观遗传记忆

Histone lactylation scarring transmits metabolic and epigenetic memory across the gut-liver axis.

一句话实验模型中，结肠炎消退后持续存在的巨噬细胞记忆通过肠-肝迁移增强后续脂肪变性。

研究问题

结肠炎消退后，既往炎症如何以持续的细胞与表观遗传记忆形式保留，并在后续高脂饮食挑战下促进肝脏损伤？

数据与样本

研究涉及结肠及迁移至肝脏的 LCN2+ 巨噬细胞，以及髓系特异性 Smarca4 缺失模型；摘要未说明物种、样本量或检测平台。

实验流程

  1. 1评估炎症后记忆：在结肠炎消退后考察 LCN2+ 结肠巨噬细胞的持续存在、糖酵解及 H3K9la 状态。
  2. 2连接细胞迁移与肝脏表型：考察巨噬细胞向肝脏迁移及后续 HFD 挑战下的脂肪变性。
  3. 3解析转录调控机制：研究 BRG1 与 CEBPB 在 H3K9la 标记染色质上的协作及其对 Lcn2、Pkm 转录的维持作用。
  4. 4实施功能干预：通过髓系特异性 Smarca4 缺失或药物阻断巨噬细胞迁移，评估巨噬细胞记忆及 MASLD 表型的变化。

关键方法与工具

Myeloid-specific Smarca4 deletion
检验髓系调控的功能作用
HFD challenge
诱发后续代谢挑战

设计思路

以结肠炎消退后的持续记忆及后续 HFD 挑战为时间线，将既往炎症与后续肝脏表型连接起来。再从髓系 Smarca4 缺失和药物阻断细胞迁移两个环节进行干预，支撑染色质调控、巨噬细胞记忆与跨器官致病作用之间的证据链。

主要发现

  • 结肠炎消退后，LCN2+ 结肠巨噬细胞仍持续存在，并保留增强的糖酵解及持久的 H3K9la。
  • 这些巨噬细胞在缓解期维持记忆状态并迁移至肝脏，在后续 HFD 挑战下加重脂肪变性。
  • BRG1 与 CEBPB 在 H3K9la 标记染色质上协作，通过前馈回路维持 Lcn2 和 Pkm 转录。
  • 髓系特异性 Smarca4 缺失或药物阻断巨噬细胞迁移，可减弱巨噬细胞记忆并对 MASLD 产生保护作用。

可借鉴之处

  • 研究炎症远期效应时，可借鉴“炎症消退后观察—后续代谢挑战”的设计，区分持续记忆与急性炎症期反应。
  • 研究跨器官机制时，可将细胞迁移、染色质状态和靶基因转录串联，并分别在转录调控和细胞迁移环节进行功能干预。

数据与代码

摘要和已读取的内容里没有说明，请查看原文的数据可得性声明。

局限

  • 机制证据来自实验模型，不能直接据此确定 UC 缓解期患者中的临床效应。

摘要（中文翻译）

溃疡性结肠炎（UC）缓解并不能消除对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的易感性，但既往肠道炎症与迟发性肝损伤之间的联系机制仍不明确。我们确立了肠-肝轴记忆传递这一表观遗传-细胞-器官级联过程，在此过程中，炎症史被编码为分子信息，并跨器官重新发挥作用。LCN2+ 结肠巨噬细胞在结肠炎消退后持续存在，并保留增强的糖酵解及持久的组蛋白 H3K9 L-乳酰化（H3K9la）。这些巨噬细胞在缓解期维持一种允许记忆持续的状态，并迁移至肝脏，在后续高脂饮食（HFD）挑战下加重脂肪变性。机制上，BRG1 在带有 H3K9la 标记的染色质上与 CEBPB 协作，通过前馈回路维持 Lcn2 和 Pkm 的转录。髓系特异性 Smarca4 缺失或通过药物阻断巨噬细胞迁移，可减弱巨噬细胞记忆并对 MASLD 产生保护作用。总之，我们的发现将以 H3K9la 为核心的巨噬细胞记忆界定为一种可移动的致病印记，将既往结肠炎与代谢性肝病易感性增加联系起来。

英文原文摘要

Ulcerative colitis (UC) remission does not abolish susceptibility to metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), but the mechanism linking prior intestinal inflammation to delayed liver injury remains unclear. We establish gut-liver axis memory transduction as an epigenetic-cellular-organ cascade in which inflammatory history is molecularly encoded and redeployed across organs. LCN2+ colonic macrophages persist after colitis resolution and retain heightened glycolysis together with durable histone H3K9 L-lactylation (H3K9la). These macrophages maintain a permissive memory state during remission and traffic to the liver, where they amplify steatosis under subsequent HFD challenge. Mechanistically, BRG1 cooperates with CEBPB at H3K9la-marked chromatin to sustain Lcn2 and Pkm transcription in a feed-forward circuit. Myeloid-specific Smarca4 deletion or pharmacological interruption of macrophage trafficking attenuates macrophage memory and protects against MASLD. Together, our findings define H3K9la-centered macrophage memory as a mobile pathogenic imprint that links prior colitis to increased susceptibility to metabolic liver disease.

摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。