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实验研究Cell Metabolism · 真菌代谢物促肝癌机制研究

少根根霉通过生成犬尿喹啉酸促进MASLD相关肝细胞癌

Fungus Rhizopus arrhizus promotes MASLD-associated hepatocellular carcinoma through generating kynurenic acid.

一句话在小鼠和细胞模型中，少根根霉产生的犬尿喹啉酸通过IQGAP1–MAPK信号促进MASLD相关肝癌。

研究问题

肠道真菌是否参与MASLD-HCC的发生发展？R. arrhizus是否通过特定代谢物及肿瘤细胞信号通路发挥促癌作用？

数据与样本

研究涉及MASLD向MASLD-HCC进展过程中的真菌富集情况、人MASLD-HCC细胞及多种小鼠模型，并检测了R. arrhizus处理小鼠的门静脉、肝组织和粪便中的KYNA。摘要未提供样本量、样本来源细节或检测平台。

实验流程

  1. 1筛选候选真菌：考察MASLD向MASLD-HCC进展过程中的真菌富集情况，识别R. arrhizus。
  2. 2验证体内促癌作用：在多种小鼠模型中评估R. arrhizus对肿瘤发生的影响。
  3. 3评估分泌产物作用：以R. arrhizus条件培养基处理人MASLD-HCC细胞，观察增殖、细胞周期阻滞和凋亡。
  4. 4识别关键代谢物：鉴定R. arrhizus产生的KYNA，并在处理后小鼠的门静脉、肝组织和粪便中确认其水平升高。
  5. 5验证代谢物功能：评估KYNA对MASLD-HCC细胞增殖及小鼠肿瘤发生的影响。
  6. 6解析作用机制：确定KYNA与肿瘤细胞IQGAP1的直接结合及MAPK信号通路激活。

关键方法与工具

R. arrhizus-conditioned medium
评估真菌分泌产物作用

设计思路

研究从疾病进展中的真菌富集现象出发，结合多种小鼠模型与人源肿瘤细胞验证功能。随后通过条件培养基、关键代谢物功能验证及靶蛋白结合与信号通路证据，串联真菌、代谢物和肿瘤表型。

主要发现

  • R. arrhizus是MASLD向MASLD-HCC进展过程中富集最显著的真菌，并在多种小鼠模型中加速肿瘤发生。
  • R. arrhizus条件培养基促进人MASLD-HCC细胞增殖，并减少细胞周期阻滞和凋亡。
  • KYNA是R. arrhizus产生的关键代谢物，其水平在接受该真菌处理的小鼠门静脉、肝组织和粪便中升高。
  • KYNA促进MASLD-HCC细胞增殖，并加速小鼠肿瘤发生。
  • KYNA直接结合肿瘤细胞中的IQGAP1并激活MAPK信号通路，构成其促癌作用的机制证据。

可借鉴之处

  • 研究微生物促癌机制时，可借鉴本文从疾病进展中的富集现象筛选候选菌，再用细胞与多种动物模型验证功能的路径。
  • 可借鉴条件培养基与候选代谢物分别进行功能验证的做法，将真菌相关表型进一步定位到具体分泌产物。
  • 在微生物代谢物研究中，可结合门静脉、靶器官组织和粪便的检测，并进一步验证宿主结合蛋白与下游信号，构建跨层次证据链。

数据与代码

摘要和已读取的内容里没有说明，请查看原文的数据可得性声明。

局限

  • 促癌功能与机制证据来自细胞和小鼠模型，尚不能据此确定阻断该宿主与真菌相互作用在人类中的治疗效果。

摘要（中文翻译）

真菌是人类肠道微生物群的重要组成部分。本研究探讨了真菌在代谢功能障碍相关脂肪性肝病相关肝细胞癌（MASLD-HCC）中的作用。在MASLD向MASLD-HCC进展的过程中，少根根霉（Rhizopus arrhizus）是富集最显著的真菌，并在多种小鼠模型中加速肿瘤发生。R. arrhizus条件培养基增加了人MASLD-HCC细胞的增殖，同时减少了细胞周期阻滞和凋亡。犬尿喹啉酸（KYNA）被鉴定为R. arrhizus产生的关键代谢物，并在接受R. arrhizus处理的小鼠门静脉、肝组织和粪便中证实其水平升高。KYNA促进了MASLD-HCC细胞的增殖，并加速了小鼠肿瘤发生。在机制上，KYNA直接结合肿瘤细胞中的含IQ基序的GTP酶激活蛋白1（IQGAP1），并激活促癌的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，从而促进MASLD-HCC的发生发展。总之，R. arrhizus是一种通过产生KYNA促进MASLD-HCC的致病真菌。阻断这种宿主与真菌的相互作用，是抑制MASLD-HCC的一种潜在治疗策略。

英文原文摘要

Fungi are crucial components of the human gut microbiota. Here, we investigated the role of fungi in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease-associated hepatocellular carcinoma (MASLD-HCC). Rhizopus arrhizus was the top enriched fungus across the progression from MASLD to MASLD-HCC, accelerating tumorigenesis in multiple mouse models. R. arrhizus-conditioned medium increased cell proliferation while reducing cell cycle arrest and apoptosis in human MASLD-HCC cells. Kynurenic acid (KYNA) was identified as the crucial metabolite generated from R. arrhizus, and its upregulation was confirmed in portal vein, liver tissues, and stools of R. arrhizus-treated mice. KYNA promoted the proliferation of MASLD-HCC cells and accelerated tumorigenesis in mice. Mechanistically, KYNA directly bound to IQ motif containing GTPase activating protein 1 (IQGAP1) in tumor cells and activated the oncogenic mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway, thereby facilitating MASLD-HCC development. In summary, R. arrhizus is a pathogenic fungus that promotes MASLD-HCC by producing KYNA. Blocking this host-fungi interaction is a potential therapeutic strategy to suppress MASLD-HCC.

摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。