用于阿尔茨海默病的口服小分子 TREM2 激动剂 VG-3927/SAR448851 的临床前及首次人体评价
Preclinical and first-in-human evaluation of VG-3927/SAR448851, an oral small-molecule TREM2 agonist for Alzheimer's disease.
一句话VG-3927在细胞模型中减少炎症与神经元损伤标志物，首次人体试验支持其耐受性及靶点结合。
研究问题
数据与样本
实验流程
- 1受体作用评价：考察 VG-3927 和 VG-3909 的效力、与内源性配体的协同作用及对疾病相关 TREM2 变异体信号的恢复。
- 2细胞模型检测：在人 iPSC 来源的神经元-小胶质细胞-星形胶质细胞培养体系中，评价 VG-3927 对炎症细胞因子及神经元损伤标志物的影响。
- 3动物功能评价：在 5xFAD;hTREM2CV 小鼠中，检测 VG-3909 对小胶质细胞转录状态、Aβ 吞噬和脑葡萄糖代谢的影响。
- 4作用方式比较：比较小分子激动剂与 TREM2 激动抗体对斑块相关小胶质细胞的作用。
- 5人体剂量探索：开展随机、双盲、安慰剂对照 I 期临床试验，评价最高达 140 毫克的单次和多次递增剂量耐受性。
- 6药代与靶点结合评价：测定 CNS 穿透性，并观察脑脊液 sTREM2 的剂量依赖性变化及其在不同参与者群体中的一致性。
关键方法与工具
- human iPSC-derived neuron-microglia-astrocyte cultures
- 评价炎症与神经元损伤
- 5xFAD;hTREM2CV
- 评价体内小胶质细胞反应
设计思路
主要发现
- VG-3927 和 VG-3909 具有纳摩尔或亚纳摩尔级效力，可与包括 Aβ 在内的内源性配体协同，并恢复疾病相关 TREM2 变异体的信号。
- 在人 iPSC 来源的细胞培养体系中，VG-3927 减少炎症细胞因子及神经元损伤标志物。
- 在 5xFAD;hTREM2CV 小鼠中，VG-3909 诱导神经保护性小胶质细胞转录重编程，增强 Aβ 吞噬并提升脑葡萄糖代谢；作为比较的 TREM2 激动抗体未能作用于斑块相关小胶质细胞。
- 首次人体 I 期临床试验（n = 115）中，VG-3927 在最高达 140 毫克的单次和多次递增剂量下耐受性良好，脑脊液与血浆游离药物浓度比为 0.91，药代动力学支持每日给药1次。
- VG-3927 使脑脊液 sTREM2 呈剂量依赖性下降，该靶点结合标志物变化在健康参与者、老年参与者及 AD 参与者中一致。
可借鉴之处
- 机制研究可借鉴其分层验证路径：先确认受体信号，再在人源多细胞培养及动物模型中检验功能，最后衔接人体药代与靶点结合。
- 评价小胶质细胞干预时，可借鉴其对斑块微环境的关注，避免仅用整体细胞反应概括病灶相关作用。
- 早期临床开发可结合递增剂量、脑脊液药物暴露和靶点结合标志物，判断给药方案是否获得预期的 CNS 暴露与药效学反应。
数据与代码
局限
- 细胞及小鼠中的功能结果不能直接等同于 AD 患者的临床获益。
- 人体研究为 I 期试验，所报告证据聚焦耐受性、药代动力学和靶点结合标志物，不能据此确定临床疗效。
摘要（中文翻译）
小胶质细胞功能障碍越来越多地被认为参与阿尔茨海默病（AD）的发病机制，其中，小胶质细胞受体 TREM2 的功能缺失变异是晚发型 AD 的主要危险因素。我们报告了 VG-3927，这是一种可口服、可穿透中枢神经系统（CNS）的小分子 TREM2 激动剂，可作用于 TREM2 及其衔接蛋白 DAP12 的跨膜结构域，促进高阶受体复合物形成及下游信号传导。VG-3927 和工具化合物 VG-3909 表现出纳摩尔或亚纳摩尔级效力，与包括淀粉样蛋白-β（Aβ）在内的内源性配体协同作用，并恢复了疾病相关 TREM2 变异体的信号传导。在人诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元-小胶质细胞-星形胶质细胞培养体系中，VG-3927 减少了炎症细胞因子及神经元损伤标志物。在表达 hTREM2 常见变异体的 5xFAD 淀粉样蛋白沉积小鼠（5xFAD;hTREM2CV）中，VG-3909 诱导小胶质细胞发生神经保护性转录重编程，尤其是在斑块微环境中；增强了 Aβ 吞噬作用；并提升了脑葡萄糖代谢。相比之下，一种可能被可溶性 TREM2（sTREM2）截留的 TREM2 激动抗体未能作用于斑块相关小胶质细胞。在一项首次人体、随机、双盲、安慰剂对照的 I 期临床试验（NCT06343636，n = 115）中，VG-3927 在最高达 140 毫克的单次和多次递增剂量下均具有良好耐受性。药代动力学支持每日给药1次，并显示出较高的 CNS 穿透性（脑脊液与血浆游离药物浓度比为 0.91）。VG-3927 诱导脑脊液 sTREM2 呈剂量依赖性下降；sTREM2 是靶点结合的生物标志物，这一变化在健康参与者、老年参与者及 AD 参与者中一致，支持以新代号 SAR448851 继续开展其在 AD 中的临床开发。
英文原文摘要
Microglial dysfunction is increasingly implicated in Alzheimer's disease (AD) pathogenesis, with loss-of-function variants in the microglial receptor TREM2 as major risk factors for late-onset AD. We report VG-3927, an oral, CNS-penetrant small-molecule TREM2 agonist that engages the transmembrane domains of TREM2 and its adaptor DAP12 to promote higher-order receptor complex formation and downstream signaling. VG-3927 and tool compound VG-3909 exhibited (sub)nanomolar potency, cooperated with endogenous ligands including amyloid-β (Aβ), and restored signaling in disease-associated TREM2 variants. In human iPSC-derived neuron-microglia-astrocyte cultures, VG-3927 reduced inflammatory cytokines and markers of neuronal damage. In 5xFAD amyloidosis mice expressing the common variant of hTREM2 (5xFAD;hTREM2CV), VG-3909 induced neuroprotective transcriptional reprogramming of microglia, particularly in the plaque niche; enhanced Aβ phagocytosis; and boosted brain glucose metabolism. By contrast, a TREM2 agonist antibody, which may be sequestered by soluble TREM2 (sTREM2), failed to engage plaque microglia. In a first-in-human, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1 trial (NCT06343636, n = 115), VG-3927 was well tolerated across single and multiple ascending doses of up to 140 milligrams. Pharmacokinetics supported once-daily dosing with high CNS penetration (CSF-to-unbound plasma ratio of 0.91). VG-3927 induced dose-dependent reductions in CSF sTREM2, a biomarker of target engagement, consistent across healthy and elderly participants and participants with AD, supporting further clinical development in AD under the new designation SAR448851.
摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。