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方法与工具Cell Reports Medicine · 离体功能平台开发与临床关联验证

利用常规临床活检的活肿瘤组织片段预测免疫治疗应答

Prediction of immunotherapy response using live tumor fragments from routine clinical biopsies.

一句话开发常规活检活肿瘤片段平台，以8种细胞因子构建elive index，辅助预测免疫治疗应答。

研究问题

能否利用常规临床活检获得的活肿瘤组织片段，建立可规模化的离体免疫治疗应答检测平台？基于细胞因子变化构建的分类结果是否与患者临床获益一致？

数据与样本

样本来自前瞻性、多中心观察性研究中的228例疑似恶性肿瘤患者，采用标准诊疗活检获取组织。摘要报告了28例患者的临床获益一致性评估，其中12例为客观缓解者。

分析流程

  1. 1样本获取与平台建立：利用228例疑似恶性肿瘤患者的标准诊疗活检样本建立离体活肿瘤组织片段平台。
  2. 2功能变化检测：比较IgG基线阶段与ICI治疗阶段的细胞因子产生变化。
  3. 3应答分群：对细胞因子变化进行层次聚类，得到热图应答者和无应答者2个簇。
  4. 4分类器构建：使用8种细胞因子构建二分类器elive index，并评估其预测热图簇的AUC。
  5. 5临床关联评估：比较elive index与临床获益的一致性及其识别客观缓解者的情况，并考察生物标志物阴性患者中的elive应答者。

关键方法与工具

Hierarchical clustering
按细胞因子变化分群
elive index
预测热图应答分群
area under the curve (AUC)
评价分群预测表现

设计思路

采用前瞻性、多中心观察性研究中的常规活检样本，回应既有离体检测依赖大块手术组织、难以规模化的问题。先以IgG基线阶段与ICI治疗阶段的细胞因子变化建立功能分群，再构建分类器并与临床获益比较；热图分群预测与临床关联评估是不同层次的证据。

主要发现

  • 细胞因子变化的层次聚类识别出热图应答者和无应答者2个簇。
  • 基于8种细胞因子的elive index预测热图簇的AUC为0.99，该数值并非直接预测临床获益的AUC。
  • elive index与93%（26/28）患者的临床获益情况一致（p = 3.2 × 10-5）。
  • elive index识别出83%（10/12）的客观缓解者。
  • 生物标志物阴性患者中也存在elive应答者，提示该平台可能补充现有伴随诊断。

可借鉴之处

  • 开发临床转化检测时，可借鉴本文直接使用标准诊疗活检组织的路径，使样本获取方式与实际诊疗流程衔接。
  • 可借鉴“基线阶段与治疗阶段比较—功能分群—简化分类器”的路线，将多指标功能变化转化为可判别的结果。
  • 评价类似平台时，应像本文一样分别考察对功能分群的预测表现和与真实临床获益的一致性，避免将二者混为同一终点。

数据与代码

研究已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT05478538、NCT05520099、NCT06349642和NCT07327489；摘要未提供数据或代码存放位置。

局限

  • 临床获益关联评估基于观察性研究，不能据此确定平台指导治疗能改善患者结局。
  • 临床获益一致性结果仅涉及28例患者，客观缓解者识别结果涉及12例，临床评估样本量有限。

摘要（中文翻译）

使用活肿瘤组织的功能性离体检测已显示出对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗应答的较高预测准确性，但难以规模化应用，因为其需要人工处理在学术中心采集的大块手术切除组织。本研究在前瞻性、多中心观察性研究中，利用228例疑似恶性肿瘤患者的标准诊疗活检样本，开发了一个离体活肿瘤组织片段平台。对IgG基线阶段与ICI治疗阶段之间细胞因子产生的变化进行层次聚类，识别出2个簇：热图应答者和无应答者。基于8种细胞因子的二分类器（elive index）预测热图簇的曲线下面积（AUC）达到0.99。elive index与93%（26/28）患者的临床获益情况一致（p = 3.2 × 10-5），并识别出83%（10/12）的客观缓解者。在生物标志物阴性患者中也发现了elive应答者，提示该平台是一种可规模化应用、可能补充现有伴随诊断的方法。本研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05478538、NCT05520099、NCT06349642和NCT07327489）。

英文原文摘要

Functional ex vivo assays using live tumor tissues have demonstrated strong predictive accuracy for response to immune checkpoint inhibitors (ICIs) but are not scalable, requiring manual processing of large resections collected at academic centers. Here, an ex vivo live tumor fragment platform was developed using standard-of-care biopsies from 228 patients with suspected malignancy across prospective, multicenter observational studies. Hierarchical clustering of changes in cytokine production between an IgG baseline phase and an ICI treatment phase identified two clusters: heatmap responder and nonresponder. A binary classifier (elive index) using eight cytokines achieved an area under the curve (AUC) of 0.99 for heatmap cluster prediction. elive index aligned with clinical benefit in 93% (26/28) of patients (p = 3.2 × 10-5) and identified 83% (10/12) of objective responders. elive responders were found among biomarker-negative patients, highlighting the platform as a scalable approach that may complement existing companion diagnostics. This study was registered at ClinicalTrials.gov (NCT05478538, NCT05520099, NCT06349642, and NCT07327489).

摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。