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实验研究Science Translational Medicine · 小鼠机制实验与临床样本研究

喹啉酸促进适应不良性肾损伤及急性肾损伤向慢性肾脏病转变

Quinolinic acid contributes to maladaptive kidney injury and acute kidney injury-to-chronic kidney disease transition.

一句话在小鼠中，喹啉酸加重肾损伤，减少其生成通路通量可改善肾脏结局。

研究问题

QA是否参与肾损伤及AKI向CKD转变，改变其代谢或外源性给予QA能否影响肾脏结局？患者样本中是否也存在QA异常积聚？

数据与样本

动物实验包括叶酸诱导的AKI向CKD转变模型、顺铂诱导的AKI模型，以及Qprt单倍剂量不足、HAAO缺失或KMO缺失小鼠。临床材料包括AKI患者肾活检样本，以及CKD患儿和健康个体的尿液；摘要未报告样本量或具体检测平台。

实验流程

  1. 1代谢物筛选：对叶酸损伤后的肾脏开展非靶向代谢组学分析，识别升高的代谢物。
  2. 2代谢缺陷验证：观察Qprt单倍剂量不足小鼠在叶酸损伤后及老龄状态下的肾损伤、肾功能和纤维化相关基因表达。
  3. 3外源性干预：向未受损伤小鼠及叶酸诱导的AKI向CKD转变模型小鼠给予QA，评估血清肌酐、肾功能及纤维化相关基因表达。
  4. 4上游通路验证：利用HAAO或KMO缺失减少通向QA的代谢通量，评估叶酸损伤和顺铂诱导的AKI后的肾脏结局。
  5. 5临床空间定位：对AKI患者肾活检样本开展多模态空间代谢组学分析，观察QA与炎症浸润区域的空间关系。
  6. 6临床尿液比较：比较CKD患儿与健康个体的尿液QA水平。

关键方法与工具

Untargeted kidney metabolomics
筛选肾损伤相关代谢物
Multimodal spatial metabolomics
定位肾组织QA积聚

设计思路

以代谢组学筛选为起点，通过Qprt单倍剂量不足和外源性QA给予检验QA增加的影响，再通过HAAO或KMO缺失检验减少通向QA的代谢通量的影响，构成方向相反的干预证据链。结合叶酸和顺铂损伤模型，以及患者肾组织空间定位与尿液观察，连接动物机制与临床相关性。

主要发现

  • QA是叶酸损伤后肾脏中升高最显著的代谢物之一。
  • Qprt单倍剂量不足加重叶酸损伤后的肾损伤并上调纤维化相关基因表达；老龄小鼠也出现纤维化相关基因表达增加，但无明显肾功能障碍。
  • 外源性QA使未受损伤小鼠血清肌酐升高，并加重叶酸诱导的AKI向CKD转变模型中的肾功能障碍，上调纤维化相关基因表达。
  • HAAO或KMO缺失减少通向QA的代谢通量，并改善叶酸损伤和顺铂诱导的AKI后的肾脏结局。
  • AKI患者肾活检中的QA积聚于炎症浸润区域，CKD患儿尿液QA水平高于健康个体。

可借鉴之处

  • 研究候选代谢物时，可借鉴本文将非靶向筛选、外源性补充和代谢通路遗传干预串联起来，而非仅依据代谢物升高推断其作用。
  • 本文同时考察肾功能与纤维化相关基因表达，并发现老龄小鼠两类结果并不一致，提示类似课题应区分功能改变与分子表型。
  • 可借鉴本文用患者组织空间代谢组学定位候选代谢物，再以尿液比较补充临床证据的跨样本验证路径。

数据与代码

摘要和已读取的内容里没有说明，请查看原文的数据可得性声明。

局限

  • 干预证据主要来自动物模型，不能直接证明靶向QA可改善患者的临床结局。
  • 临床部分为观察性证据，QA的空间积聚及尿液水平差异不能确定因果关系。

摘要（中文翻译）

急性肾损伤（AKI）向慢性肾脏病（CKD）转变仍是一个重大的临床问题，其潜在机制尚不明确。越来越多的证据提示，色氨酸代谢的改变，尤其是喹啉酸（QA）等下游代谢物生成的改变，在肾脏病理生理过程中发挥作用。QA是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸从头生物合成的中间产物，由喹啉酸磷酸核糖转移酶（QPRT）代谢。我们利用叶酸诱导的AKI向CKD转变模型和顺铂（cisplatin）诱导的AKI模型、改变QA的遗传学与外源性干预方法，以及临床观察，研究QA是否参与肾损伤。肾脏非靶向代谢组学将QA鉴定为叶酸损伤后升高最显著的代谢物之一。叶酸损伤后，Qprt单倍剂量不足加重了肾损伤并上调了纤维化相关基因表达；老龄Qprt单倍剂量不足小鼠的纤维化相关基因表达增加，但未出现明显肾功能障碍。外源性给予QA使未受损伤小鼠的血清肌酐升高，并加重叶酸诱导的AKI向CKD转变模型中的肾功能障碍，上调纤维化相关基因表达。相反，缺失3-羟基邻氨基苯甲酸3,4-双加氧酶（HAAO）或犬尿氨酸3-单加氧酶（KMO）的小鼠，其通向QA的代谢通量减少，在叶酸损伤和顺铂诱导的AKI后表现出更好的肾脏结局。对AKI患者肾活检样本的多模态空间代谢组学分析显示，QA在炎症浸润区域积聚。最后，CKD患儿的尿液QA水平高于健康个体。这些发现强调，QA可能是肾损伤的介导因素，也是预防AKI向CKD进展的治疗靶点。

英文原文摘要

The transition from acute kidney injury (AKI) to chronic kidney disease (CKD) remains a major clinical problem with unclear underlying mechanisms. Emerging evidence suggests that alterations in tryptophan metabolism, particularly in the production of downstream metabolites such as quinolinic acid (QA), play a role in renal pathophysiology. QA, an intermediate in de novo nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis, is metabolized by quinolinate phosphoribosyltransferase (QPRT). We investigated whether QA contributes to kidney injury using models of folic acid-induced AKI-to-CKD transition and cisplatin-induced AKI, genetic and exogenous approaches to alter QA, and clinical observations. Untargeted kidney metabolomics identified QA as one of the most elevated metabolites after folic acid injury. After folic acid injury, Qprt haploinsufficiency exacerbated kidney injury and fibrosis-related gene expression; aged Qprt-haploinsufficient mice exhibited increased fibrosis-associated gene expression without overt renal dysfunction. Exogenous QA administration increased serum creatinine in uninjured mice and worsened renal dysfunction and fibrosis-related gene expression in the folic acid AKI-to-CKD model. Conversely, mice deficient in either 3-hydroxyanthranilate 3,4-dioxygenase (HAAO) or kynurenine 3-monooxygenase (KMO), which reduce flux toward QA, showed improved renal outcomes after folic acid injury and cisplatin-induced AKI. Multimodal spatial metabolomics analysis of kidney biopsies from patients with AKI revealed QA accumulation in regions of inflammatory infiltration. Last, children with CKD exhibited higher urinary QA compared with healthy individuals. These findings underscore QA as a potential mediator of kidney injury and a therapeutic target for preventing the progression from AKI to CKD.

摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。