染色质可及性轨迹揭示癌前表观遗传预激及酸驱动的免疫治疗耐药胃癌亚型
Chromatin accessibility trajectories reveal pre-cancerous epigenetic priming and an acid-driven immunotherapy-resistant gastric cancer subtype.
一句话胃癌染色质可及性图谱揭示癌前预激状态，并识别出与免疫治疗耐药相关的拟胃型亚型。
研究问题
数据与样本
分析流程
- 1刻画阶段性变化：解析多阶段样本的染色质可及性图谱，识别胃癌发生过程中的表观遗传转换。
- 2识别癌前状态：分析肠上皮化生中类似癌症的表观遗传预激状态。
- 3划分肿瘤亚型：依据进展期肿瘤间的表观基因组差异，划分增殖型、间质-炎症型和拟胃型。
- 4比较治疗反应：考察不同表观基因组亚型对新辅助免疫治疗的敏感性。
- 5解析耐药机制：研究拟胃型中FOSL2、H+/K+ ATPase转运蛋白、酸性微环境与CD8+ T细胞抑制之间的联系。
- 6开展干预验证：通过耗减FOSL2或使用伏诺拉生抑制拟胃表型，评估免疫治疗敏感性的变化。
关键方法与工具
- FOSL2 depletion
- 验证拟胃表型的调控作用
设计思路
主要发现
- 来自439名患者的650份多阶段样本揭示了胃癌多步发生过程中的表观遗传转换，肠上皮化生中存在类似癌症的表观遗传预激状态。
- 进展期胃癌可分为3种表观基因组亚型：增殖型和间质-炎症型对新辅助免疫治疗敏感，拟胃型具有内在耐药性。
- 拟胃型具有模拟胃谱系的表型，部分由FOSL2调控，并伴随H+/K+ ATPase转运蛋白上调及抑制CD8+ T细胞的酸性微环境。
- 耗减FOSL2或使用伏诺拉生抑制该表型，可提高免疫治疗敏感性。
可借鉴之处
- 研究癌前演变时，可借鉴本文覆盖多个病变阶段的采样思路，用染色质可及性比较识别早期已出现的肿瘤样状态。
- 分型研究可将表观基因组差异与治疗反应相联系，使亚型不仅描述肿瘤异质性，也指向潜在的耐药机制。
- 对候选机制，可借鉴本文同时采用调控因子耗减与药物干预的做法，检验同一表型是否具有可干预性。
数据与代码
局限
- 多阶段患者样本的图谱比较本身不能确证癌前表观遗传状态与后续肿瘤发生之间的因果关系。
摘要（中文翻译）
染色质重塑在癌症中十分突出，但染色质动态如何参与逐步肿瘤发生并指导抗癌治疗，仍不清楚。通过解析来自439名患者的650份多阶段样本的大规模染色质可及性图谱，我们刻画了贯穿胃癌多步发生过程的表观遗传转换。肠上皮化生中一种类似癌症的表观遗传预激状态，为后续肿瘤起始创造了条件。在进展期恶性肿瘤中，肿瘤间异质性可划分出3种表观基因组亚型。增殖型和间质-炎症型对新辅助免疫治疗敏感，而拟胃型具有内在耐药性。在机制上，这一难治亚型具有独特的模拟胃谱系的表型，部分受FOSL2调控，上调H+/K+ ATPase转运蛋白，并塑造抑制CD8+ T细胞的酸性微环境。通过耗减FOSL2或使用临床可用的抑酸药伏诺拉生（vonoprazan）抑制这一表型，可提高对免疫治疗的敏感性。总体而言，这些发现强调，染色质可及性动态促进了从胃癌前病变开始的连续肿瘤发生过程，并界定了可用于指导免疫治疗和克服耐药的亚型。
英文原文摘要
Chromatin remodeling is prominent in cancers, yet it remains obscure how chromatin dynamics underlies stepwise tumorigenesis and informs anti-cancer therapeutics. By decoding a large-scale chromatin accessibility atlas of 650 multistage samples from 439 patients, we delineate epigenetic switches spanning multistep gastric tumorigenesis. A cancer-resembling epigenetic priming state in intestinal metaplasia licenses subsequent tumor initiation. In advanced malignancies, inter-tumoral diversity stratifies three epigenomic subtypes. The proliferative and mesenchymal-inflammatory subtypes are sensitive to neoadjuvant immunotherapy, while the pseudo-gastric subtype is intrinsically drug resistant. Mechanistically, the refractory subtype is featured by a unique gastric lineage-mimicking phenotype, governed in part by FOSL2 to up-regulate H+/K+ ATPase transporters and sculpt an acidic milieu suppressing CD8+ T cells. Inhibition of this phenotype by either FOSL2 depletion or vonoprazan, a clinically available acid blocker, sensitizes immunotherapy. Collectively, these findings highlight that chromatin accessibility dynamics facilitates sequential tumorigenesis from gastric pre-cancer and defines subtypes exploitable to guide immunotherapy and overcome drug resistance.
摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。