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实验研究Cell Reports Medicine · 工程菌抗肿瘤机制研究

口服代谢重编程益生菌用于级联激活结直肠癌抗肿瘤免疫

Orally delivered metabolically reprogrammed probiotics for cascade-activated antitumor immunity in colorectal cancer.

一句话在体内实验中，口服代谢工程菌抑制原位结直肠肿瘤生长与转移进展，并激活系统性及肠黏膜免疫。

研究问题

口服代谢工程菌能否通过诱导结直肠癌细胞铁死亡、增强免疫原性并重塑免疫抑制性微环境，激活抗肿瘤免疫并抑制肿瘤生长及转移？

数据与样本

研究涉及CRC细胞及原位CRC肿瘤的体内实验，并进行了系统性与肠黏膜免疫特征分析；摘要未报告样本规模、体内模型物种或检测平台。

实验流程

  1. 1干预策略设计：利用CRC的代谢特征和解剖学可及性，采用代谢工程菌EcN-HlpA-CGL [EHC]进行口服干预。
  2. 2细胞机制研究：研究EHC表达的胱硫醚γ-裂解酶对氧化还原稳态、CRC细胞铁死亡及肿瘤免疫原性的影响。
  3. 3微环境机制研究：研究细菌固有佐剂活性对免疫原性细胞死亡驱动的肿瘤免疫循环及免疫抑制性TME的作用。
  4. 4体内疗效评估：观察口服工程菌对原位CRC肿瘤生长及转移进展的影响。
  5. 5免疫应答评估：通过免疫特征分析评估口服给药后的系统性及肠黏膜免疫激活。

关键方法与工具

EcN-HlpA-CGL [EHC]
口服代谢工程菌干预

设计思路

研究将口服工程菌的代谢作用与细菌固有佐剂活性结合，以铁死亡和免疫原性增强为机制环节，并通过体内肿瘤生长、转移进展及系统性与肠黏膜免疫分析构建证据链。

主要发现

  • EHC表达的胱硫醚γ-裂解酶破坏氧化还原稳态，触发CRC细胞铁死亡并增强肿瘤免疫原性。
  • 细菌固有的佐剂活性放大免疫原性细胞死亡驱动的肿瘤免疫循环，并重塑免疫抑制性TME。
  • 体内实验中，口服工程菌平台抑制原位CRC肿瘤生长及转移进展。
  • 免疫特征分析显示，口服给药后系统性及肠黏膜免疫均得到强烈激活。

可借鉴之处

  • 可借鉴其从疾病代谢特征与解剖学可及性出发，将干预载体、给药途径和作用机制共同设计的思路。
  • 机制验证不止于肿瘤细胞死亡，而是串联氧化还原稳态、铁死亡、免疫原性和微环境变化，形成多环节证据链。
  • 评估口服局部干预时，同时观察原位肿瘤、转移进展及系统性与黏膜免疫，有助于区分局部效应与全身免疫应答。

数据与代码

摘要和已读取的内容里没有说明，请查看原文的数据可得性声明。

局限

  • 所报告证据来自细胞及体内实验，尚不能据此确定该策略在患者中的安全性和疗效。

摘要（中文翻译）

结直肠癌（CRC）的免疫治疗仍受到肿瘤固有的低免疫原性及高度免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的限制。在此，我们利用CRC的代谢特征及解剖学可及性，提出一种基于代谢工程菌（EcN-HlpA-CGL [EHC]）、具有广泛适用性的口服CRC免疫治疗策略。在机制上，EHC表达的胱硫醚γ-裂解酶破坏氧化还原稳态，触发CRC细胞铁死亡，从而增强肿瘤免疫原性。与此同时，细菌固有的佐剂活性放大由免疫原性细胞死亡驱动的肿瘤免疫循环，并重塑免疫抑制性TME。体内研究表明，这一口服工程菌平台不仅抑制原位CRC肿瘤生长，还抑制转移进展，提示其诱导了强效的系统性免疫应答。免疫特征分析证实，口服给药后出现强烈的系统性及肠黏膜免疫激活。总体而言，这一口服代谢工程菌平台针对CRC的特征进行了精准设计，为该恶性肿瘤提供了一种安全有效的免疫治疗策略。

英文原文摘要

Immunotherapy for colorectal cancer (CRC) remains limited due to the inherently low tumor immunogenicity and the profoundly immunosuppressive tumor microenvironment (TME). Herein, capitalizing on the metabolic traits and anatomical accessibility of CRC, we propose a broadly applicable oral strategy based on metabolically engineered bacteria (EcN-HlpA-CGL [EHC]) for CRC immunotherapy. Mechanistically, cystathionine γ-lyase expressed by EHC disrupts redox homeostasis, triggering ferroptosis in CRC cells and thereby enhancing tumor immunogenicity. Concurrently, the intrinsic adjuvant activity of the bacteria amplifies the cancer-immunity cycle driven by immunogenic cell death and remodels the immunosuppressive TME. In vivo studies demonstrate that this orally delivered engineered bacterial platform not only suppresses the growth of orthotopic CRC tumors but also inhibits metastatic progression, indicating the induction of a potent systemic immune response. Immune profiling confirms robust systemic and gut mucosal immune activation following oral administration. Collectively, this oral metabolically engineered bacterial platform is precisely tailored to the features of CRC and offers a safe and effective immunotherapeutic strategy for this malignancy.

摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。