肿瘤DNA甲基化亚型与CFISH表达水平预测免疫化疗应答及总生存期
Tumor DNA methylation subtypes and expression levels of CFISH predict response and overall survival to immunochemotherapy.
一句话食管癌中，肿瘤DNA甲基化亚型及单核细胞相关CFISH特征与免疫化疗后的总生存期相关。
研究问题
数据与样本
分析流程
- 1实施治疗：先给予4周单独ICI治疗，随后联合标准治疗。
- 2纵向采样：配对采集肿瘤及多个邻近正常部位的活检标本，并分为两部分提取DNA和RNA。
- 3生成多组学数据：对整个队列开展全基因组、甲基化组、单细胞及整体RNA测序。
- 4解析细胞组成：通过细胞去卷积和数据整合分析，研究单核细胞及肿瘤免疫微环境。
- 5识别候选标志物：鉴定DNA甲基化亚型及与TMC相关的CFISH基因特征，分析其与总生存期的关系。
- 6评估临床结局：报告35例可手术患者接受基于ICI治疗后的临床结局。
关键方法与工具
- Whole-genome sequencing
- 生成全基因组数据
- methylome sequencing
- 识别DNA甲基化亚型
- single-cell RNA sequencing
- 解析细胞层面表达特征
- bulk RNA sequencing
- 分析整体基因表达
- cell-deconvolution
- 解析样本细胞组成
- data integration analysis
- 整合多组学数据
设计思路
主要发现
- 35例可手术食管癌患者接受基于ICI的新辅助联合治疗后，总体结局有所改善，但摘要未提供具体效应量。
- 在ICI+化疗/放化疗期间，肿瘤单核细胞参与TiME重塑，并与肿瘤反应性CD8+ T细胞相关。
- 研究鉴定出5种具有不同TiME的DNA甲基化亚型。
- 与TMC相关的5基因特征CFISH由CXCL8、FCN1、IFI30、SLC11A1和HLA-DRA组成；摘要报告其及甲基化亚型对OC及其他癌症总生存期具有较高预测能力。
可借鉴之处
- 可借鉴配对、纵向采集肿瘤与多个邻近正常部位的做法，在自己的治疗队列中研究免疫微环境随治疗的变化。
- 将细胞去卷积与多组学整合结合，可把细胞含量特征与甲基化亚型、基因表达及临床结局联系起来。
- 可借鉴从单核细胞含量出发构建相关基因特征的思路，让候选预后标志物具有明确的细胞组成背景。
数据与代码
局限
- 队列共73例，其中可手术患者35例，样本规模有限。
- 标志物与结局的关联分析本身不能确立因果关系。
摘要（中文翻译）
背景：预测患者对免疫化疗的应答至关重要，但具有挑战性，且在（新）辅助治疗情境下研究不足。我们已表明，肿瘤单核细胞含量（TMC）可预测接受免疫化疗的晚期食管癌（OC）患者的总生存期。我们报告了35例接受基于免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的可手术OC患者的临床结局，以及独特的II期LUD2015-005临床试验的分子特征分析；该试验在（新）辅助治疗情境下治疗了73例OC患者（38例晚期/不可手术患者和35例可手术患者）。
方法：LUD2015-005临床试验患者先接受4周单独ICI治疗，随后联合标准治疗。将配对且纵向采集的肿瘤及多个邻近正常部位的活检标本分为两部分，以提取DNA和RNA。利用整个LUD2015-005队列生成的全基因组、甲基化组、单细胞及整体RNA测序数据，进行细胞去卷积和数据整合分析。
结果：LUD2015-005临床试验中，可手术OC患者接受基于ICI的新辅助联合治疗后，总体结局有所改善。肿瘤单核细胞参与肿瘤免疫微环境（TiME）重塑，并在ICI+化疗/放化疗期间与肿瘤反应性CD8+ T细胞相关。我们鉴定出5种具有不同TiME的DNA甲基化亚型，以及与TMC相关的5基因特征CFISH（CXCL8、FCN1、IFI30、SLC11A1和HLA-DRA），它们是对OC及其他癌症总生存期具有较高预测能力的生物标志物。
结论：这些发现凸显了髓系细胞组分在ICI应答中的重要性，以及CFISH和肿瘤DNA甲基化用于免疫化疗患者分层的潜力。
资助：本研究主要由Ludwig Institute for Cancer Research、CRUK Grants A21998和C30423/A2541，以及NIHR Oxford Biomedical Research Center资助。AstraZeneca UK Limited为LUD2015-005提供了度伐利尤单抗（durvalumab）和替西木单抗（tremelimumab）。
英文原文摘要
Background:Predicting patient response to immunochemotherapy is vital but challenging and poorly studied in the (neo)adjuvant setting. We showed that tumor monocyte content (TMC) predicts overall survival of advanced esophageal cancer (OC) in response to immunochemotherapy. We report clinical outcomes of 35 operable OC patients receiving ICI-based therapy and molecular profiling of the unique phase-2 LUD2015-005 trial treating 73 OC patients (38 advanced/inoperable and 35 operable) in the (neo)adjuvant setting.
Methods:LUD2015-005 trial patients were treated with 4-week immune checkpoint inhibitor (ICI)-only before combination with standard of care. Paired and longitudinally collected biopsies of tumor and multiple adjacent normal sites were bi-dissected to extract DNA and RNA. Whole-genome, methylome, single-cell and bulk RNA sequencing data generated from the entire LUD2015-005 cohort were used for cell-deconvolution and data integration analysis.
Findings:Neoadjuvant ICI-based combination therapy of operable OC in the LUD2015-005 trial revealed improved overall outcomes. Tumor monocytes contribute to tumor immune microenvironment (TiME) remodeling and associate with tumor reactive CD8+ T cells upon ICI+ chemotherapy/chemoradiotherapy. We identified five DNA-methylation subtypes with distinct TiME and a TMC-related five-gene signature CFISH (CXCL8, FCN1, IFI30, SLC11A1, and HLA-DRA) as highly predictive biomarkers of overall survival in OC and beyond.
Conclusions:These findings highlight the importance of the myeloid compartment in ICI response and the potential of CFISH and tumor DNA methylation in patient stratification for immunochemotherapy.
Funding:This work is mainly funded by Ludwig Institute for Cancer Research, CRUK Grants A21998 and C30423/A2541, and NIHR Oxford Biomedical Research Center. AstraZeneca UK Limited provided durvalumab and tremelimumab for LUD2015-005.
摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。