数据分析Cell Genomics · 生物样本库遗传交互分析

表型尺度的选择对基于生物样本库的基因–环境交互作用检验至关重要

Choice of phenotype scale is critical in biobank-based G × E tests.

一句话UK Biobank 分析显示，表型尺度选择可解释部分遗传评分与性别的交互作用。

研究问题

具有统计学显著性的 G × E 信号，在多大程度上反映了表型尺度的选择，而非具有明确生物学意义的交互作用？表型变换又如何影响 GWAS 发现及多基因评分的构建和评估？

数据与样本

研究分析了 UK Biobank 的 32 个表型，摘要重点展示了身高和睾酮的结果；未报告样本量或检测平台。

分析流程

1比较表型尺度：考察 G × E 信号在不同表型尺度上是否可简化为加性效应。
2分析具体性状：比较身高与睾酮的 G × 性别效应在对数尺度上的变化。
3扩展至多表型：在 UK Biobank 的 32 个表型中，评估幂变换和对数变换可解释的 PGS × 性别交互作用比例。
4考察其他环境因素：检查其他环境因素下是否存在类似的尺度相关结果。
5评估遗传分析影响：考察表型尺度对 GWAS 发现及多基因评分构建和评估的影响。
6形成选择原则：提出现代遗传学研究中考虑和选择表型尺度的指导原则。

关键方法与工具

UK Biobank: 提供多表型研究数据
GWAS: 评估尺度对关联发现的影响
polygenic score (PGS): 分析与性别的交互作用
power transformation: 调整表型尺度
log transformation: 检验对数尺度下的效应

设计思路

通过比较不同表型尺度下的交互作用，判断原尺度上的信号是否可在另一尺度上简化为加性效应。研究既比较身高与睾酮这两种呈现不同变化的性状，又扩展至 32 个表型和其他环境因素，以考察尺度影响是否具有更广泛的适用性。

主要发现

许多 G × E 信号在不同表型尺度上可简化为加性效应，部分解释了统计学显著性与生物学意义证据之间的差异。
身高的 G × 性别效应在对数尺度上消失，而睾酮的对数尺度分析揭示了具有生物学意义的女性特异性效应。
在 UK Biobank 的 32 个表型中，幂变换可解释 45% 的 PGS × 性别交互作用，简单对数变换可解释 23%；其他环境因素的结果类似。
表型尺度可显著影响 GWAS 发现以及多基因评分的构建和评估。

可借鉴之处

在自己的遗传交互作用研究中，可参照本文比较原尺度与变换尺度上的结果，检查交互信号是否可简化为加性效应。
不要预设对数变换只会消除信号：本文的身高与睾酮对照表明，变换也可能揭示原尺度下不明显的特异性效应。
构建和评估多基因评分时，可将表型尺度作为需要考察的分析选择，而不只在交互作用检验阶段考虑它。

数据与代码

摘要提到使用 UK Biobank 数据，但未提供数据访问编号、代码仓库或软件包信息。

局限

基于生物样本库的观察性关联分析本身不能确定基因–环境交互作用的因果关系。

摘要（中文翻译）

基因–环境交互作用（G × E）对人类复杂性状的重要性一直存在广泛争论。近期，基于生物样本库的全基因组关联研究（GWASs）发现了许多具有统计学显著性的 G × E 信号，但其中大多数缺乏明确的生物学意义证据。在这里，我们通过表明许多 G × E 信号在不同的表型尺度上可简化为加性效应，部分解释了这一差异；这是一个经典问题，但目前未受到足够重视。我们的结果清楚地区分了身高的 G × 性别效应与睾酮的 G × 性别效应：前者在对数尺度上消失，而对于后者，对数尺度揭示了具有生物学意义的女性特异性效应。在 UK Biobank 的 32 个表型中，我们发现，通过幂变换调整尺度可以解释 45% 的多基因评分（PGS）× 性别交互作用，而简单的对数变换可以解释 23%，在其他环境因素中也得到类似结果。我们还表明，表型尺度可显著影响 GWAS 发现以及多基因评分的构建和评估。最后，我们提供了一套在现代遗传学研究中考虑和选择表型尺度的指导原则。

英文原文摘要

The importance of gene-environment interactions (G × E) for complex human traits is heavily debated. Recently, biobank-based genome-wide association studies (GWASs) have revealed many statistically significant G × E signals, though most lack clear evidence of biological significance. Here, we partly explain this discrepancy by showing that many G × E signals simplify to additive effects on a different phenotype scale, a classical concern that is currently underappreciated. Our results clearly distinguish G × sex effects on height, which vanish on the log scale, from G × sex effects on testosterone, where the log scale uncovers biologically meaningful female-specific effects. Across 32 phenotypes in UK Biobank, we find that scaling by a power transformation can explain 45% of polygenic score (PGS) × sex interactions and that simple log transformation can explain 23%, with similar results for other environments. We also show that the phenotype scale can substantially impact GWAS discovery and the construction and evaluation of polygenic scores. Finally, we provide a set of guidelines to consider and choose phenotype scales in modern genetic studies.

摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。