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数据分析Cell · 结构变异全表型关联研究

基于467,152名UK Biobank参与者基因组的结构变异全表型关联图谱

A phenome-wide structural variant map from 467,152 UK Biobank genomes.

一句话在467,152名参与者中，结构变异与多种健康表型及血浆蛋白水平相关。

研究问题

全基因组测序识别的结构变异与广泛的健康表型及血浆蛋白性状有哪些关联？这些关联如何随结构变异类型、位置及功能基因组区域重叠情况而变化？

数据与样本

研究使用467,152名UK Biobank参与者的全基因组测序数据，识别出1.6 million个结构变异。分析涵盖13,322项二分类性状、2,018项定量性状和2,923项血浆蛋白性状。

分析流程

  1. 1识别结构变异：从467,152名UK Biobank参与者的全基因组测序数据中识别SVs。
  2. 2评估检测范围：判断所识别SVs是否位于既往拷贝数变异研究的可检测范围内。
  3. 3开展全表型关联分析：分析SVs与二分类、定量及血浆蛋白性状的关联。
  4. 4分析蛋白质数量性状位点：关联SVs与蛋白质，并考察效应与SV类型和位置的关系。
  5. 5考察功能区域重叠：在已知全基因组关联研究位点中，评估相关SVs与功能基因组区域的重叠。

关键方法与工具

UK Biobank
提供基因组及表型数据
whole-genome sequencing
识别结构变异
PheWAS
检验结构变异与表型关联
Protein quantitative trait loci analysis
分析变异与蛋白质关联

设计思路

以同一大型人群的全基因组测序数据连接广泛表型和血浆蛋白性状，分别从健康结局与蛋白质层面刻画结构变异关联。结合既往检测范围和已知关联位点的功能区域重叠分析，评估结构变异研究的覆盖增量及功能线索。

主要发现

  • 82.25%的SVs位于既往拷贝数变异研究的可检测范围之外。
  • 蛋白质数量性状位点分析发现3,467个SVs与1,690种蛋白质相关，效应取决于SV类型和位置。
  • SV-PheWAS检测到28,184项与人类健康结局的关联，并发现具有强表型效应的罕见SVs。
  • 在已知全基因组关联研究位点中，32.21%的相关SVs与功能基因组区域重叠。

可借鉴之处

  • 开展结构变异研究时，可借鉴本文同时连接临床表型与蛋白质性状的做法，从不同层面刻画同类变异的关联。
  • 解释结构变异关联时，可按变异类型和位置考察效应，而不只汇总总体关联数量。
  • 可将既往方法的检测范围与功能区域重叠纳入分析，分别说明新增覆盖范围及关联的功能线索。

数据与代码

摘要和已读取的内容里没有说明，请查看原文的数据可得性声明。

局限

  • 本研究为观察性关联分析，不能仅凭这些关联确定结构变异与健康结局之间的因果关系。

摘要（中文翻译）

结构变异（SVs）是大型（>50 碱基对）基因组重排，可显著影响人类表型，但其对健康和疾病的贡献仍未得到充分刻画。我们对467,152名UK Biobank参与者全基因组测序数据中识别出的1.6 million个SVs开展了全表型关联研究（PheWAS），涵盖13,322项二分类性状、2,018项定量性状和2,923项血浆蛋白性状。其中，82.25%的SVs位于既往拷贝数变异研究的可检测范围之外。蛋白质数量性状位点分析将3,467个SVs与1,690种蛋白质联系起来，其效应取决于SV的类型和位置。在SV-PheWAS中，我们检测到28,184项与人类健康结局的关联。值得注意的是，我们发现了具有强表型效应的罕见SVs。此外，我们发现，在已知的全基因组关联研究位点中，32.21%的相关SVs与功能基因组区域重叠。本研究凸显了SVs在人类遗传学中被低估的作用，以及其促进人类生物学理解和药物发现的潜力。

英文原文摘要

Structural variants (SVs) are large (>50 base pairs) genomic rearrangements that can significantly influence human phenotypes, yet their contribution to health and disease remains undercharacterized. We conducted a phenome-wide association study (PheWAS) of 1.6 million SVs identified in whole-genome sequencing data from 467,152 UK Biobank participants, across 13,322 binary, 2,018 quantitative, and 2,923 plasma protein traits. Of these, 82.25% of SVs were outside the detectable range of prior copy-number variant studies. Protein quantitative trait loci analysis linked 3,467 SVs to 1,690 proteins, with effects dependent on SV type and location. In SV-PheWAS, we detected 28,184 associations with human health outcomes. Notably, we uncovered rare SVs with strong phenotypic effects. Furthermore, we show that at known genome-wide association study loci, 32.21% of associated SVs overlapped functional genomic regions. This study underscores the underestimated role of SVs in human genetics and their potential to advance understanding of human biology and drug discovery.

摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。