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数据分析Cancer Cell · 单细胞与空间多组学研究

空间组学解析神经母细胞瘤的肾上腺素能与间充质细胞状态

Spatial omics resolves adrenergic and mesenchymal cell states in neuroblastoma.

一句话多组学识别神经母细胞瘤间充质肿瘤细胞，高间充质基因表达与较差的无事件生存和总生存相关。

研究问题

如何在患者神经母细胞瘤中可靠识别 ADRN 与 MES 细胞状态，并刻画患者内及患者间的细胞异质性？MES 基因表达是否与患者生存结局相关？

数据与样本

研究分析了 54 份神经母细胞瘤肿瘤样本，涵盖广泛的临床、遗传和组织学特征，采用 sc/snRNA-seq、整体 RNA 测序、空间转录组学及空间蛋白质组学。另使用早代原位患者来源异种移植瘤构建 ADRN/MES 基因表达特征。

分析流程

  1. 1刻画细胞异质性：整合 54 份肿瘤的单细胞/单核 RNA 测序、整体 RNA 测序及空间组学分析患者内和患者间差异。
  2. 2解析空间邻域：比较肿瘤细胞与非恶性免疫细胞、基质细胞的空间分布。
  3. 3评估既有特征：检验细胞系来源基因表达特征能否识别患者肿瘤中的 MES 细胞。
  4. 4构建识别特征：基于早代原位患者来源异种移植瘤建立 ADRN/MES 特征并识别 MES 肿瘤细胞。
  5. 5开展多层验证：通过转录组、表观基因组、蛋白质组、超微结构及功能检测验证细胞状态。
  6. 6关联临床结局：分析患者 MES 基因表达与无事件生存及总生存的关系。

关键方法与工具

single-cell/single-nucleus RNA sequencing (sc/snRNA-seq)
刻画细胞异质性
bulk RNA sequencing
分析整体基因表达
spatial transcriptomics
解析空间表达与细胞邻域
spatial proteomics
解析蛋白的空间分布
orthotopic patient-derived xenografts
构建 ADRN/MES 特征

设计思路

研究结合单细胞分辨率与空间信息，同时考察细胞状态及其组织邻域，区分肿瘤细胞与非恶性细胞。在既有细胞系特征无法识别 MES 肿瘤细胞后，改用早代原位患者来源异种移植瘤构建特征，以多层检测验证，并关联患者生存结局。

主要发现

  • 54 份神经母细胞瘤样本的分析显示，肿瘤细胞形成与非恶性免疫细胞和基质细胞分隔的不同细胞邻域。
  • 既有的细胞系来源基因表达特征无法识别 MES 神经母细胞瘤细胞。
  • 基于早代原位患者来源异种移植瘤构建的 ADRN/MES 特征能够识别 MES 肿瘤细胞，并获得转录组、表观基因组、蛋白质组、超微结构及功能检测的验证。
  • 患者 MES 基因高表达与较差的无事件生存和总生存相关。

可借鉴之处

  • 将细胞系表达特征迁移至临床肿瘤样本时，可像本文一样先检验其识别能力，再根据患者来源模型重新构建特征。
  • 研究肿瘤细胞状态时，可结合单细胞与空间组学，同时分析表达特征和细胞邻域，避免只依赖整体组织表达进行解释。
  • 细胞状态的定义可借鉴本文的证据链，使用多层分子检测、超微结构及功能检测验证，再考察其临床结局关联。

数据与代码

摘要和已读取的内容里没有说明，请查看原文的数据可得性声明。

局限

  • MES 基因表达与生存结局的关联不能据此确定因果关系。

摘要（中文翻译）

神经母细胞瘤是一种起源于发育中交感肾上腺谱系的儿童癌症。尽管源于神经母细胞瘤患者的细胞系具有肾上腺素能（ADRN）或间充质（MES）细胞的特征，但在患者肿瘤中识别 MES 细胞仍具有挑战且存在争议。在此，为表征患者内及患者间的细胞异质性，我们使用单细胞/单核 RNA 测序（sc/snRNA-seq）、整体 RNA 测序、空间转录组学和空间蛋白质组学，分析了 54 份涵盖广泛临床、遗传和组织学特征的神经母细胞瘤肿瘤样本。我们发现，肿瘤细胞占据与非恶性免疫细胞和基质细胞分隔的不同细胞邻域，但既有的细胞系来源基因表达特征无法识别 MES 神经母细胞瘤细胞。因此，我们基于早代原位患者来源异种移植瘤构建了 ADRN/MES 特征，从而能够识别 MES 肿瘤细胞，并通过转录组、表观基因组、蛋白质组、超微结构和功能检测进行了验证。在患者中，MES 基因高表达与较差的无事件生存和总生存相关。总体而言，本研究为界定具有临床相关性的神经母细胞瘤细胞状态提供了框架。

英文原文摘要

Neuroblastoma is a pediatric cancer arising from the developing sympathoadrenal lineage. Although cell lines derived from neuroblastoma patients have features of either adrenergic (ADRN) or mesenchymal (MES) cells, identifying MES cells in patient tumors is challenging and controversial. Here, to characterize intra- and inter-patient cellular heterogeneity, we analyze 54 neuroblastoma tumors spanning broad clinical, genetic, and histologic features using single-cell/single-nucleus RNA sequencing (sc/snRNA-seq), bulk RNA sequencing, spatial transcriptomics, and spatial proteomics. We show that tumor cells occupy distinct cellular neighborhoods separated from nonmalignant immune and stromal cells, yet established cell line-derived gene expression signatures fail to identify MES neuroblastoma cells. We therefore develop ADRN/MES signatures from early-passage orthotopic patient-derived xenografts, enabling the identification of MES tumor cells, validated by transcriptomic, epigenomic, proteomic, ultrastructural, and functional assays. In patients, high MES gene expression correlates with worse event-free and overall survival. Together, this study provides a framework for defining clinically relevant neuroblastoma cell states.

摘要来自 PubMed。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。