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数据分析预印本 · 人群队列罕见变异关联研究

人群队列中全外显子组罕见变异遗传负荷与认知、智力障碍及精神障碍相关

Exome-wide rare variant genetic load is associated with cognition, intellectual disability and psychiatric disorders in population-based cohorts

一句话人群队列中，基因约束加权的罕见变异遗传负荷与较低认知及多种神经精神障碍相关。

研究问题

在人群队列而非临床队列中，按基因约束程度加权的罕见变异遗传负荷是否与认知、智力障碍及精神障碍相关？这种关联与多基因评分有何关系，在不同祖源人群中表现如何？

数据与样本

欧洲祖源样本来自 ABCD 的 3,523 名儿童和 AoU 的 302,421 名成人，另分析了非洲祖源参与者，但摘要未报告其人数。使用 ABCD Data Release 7.0（DOI: 10.82525/8f3w-5260）及 AoU Controlled Tier Dataset v9（C2025Q4R6）。

分析流程

  1. 1构建遗传负荷：分别针对罕见 PTVs 和有害错义变异，将受影响基因的选择系数求和得到 GLs。
  2. 2分析儿童队列：在 ABCD 中评估 GL 与认知及 ASD 的关联。
  3. 3分析成人队列：在 AoU 中评估 GL 与 ASD、精神分裂症及 ID 的关联。
  4. 4评估约束梯度与病例构成：分析关联随基因约束程度的变化，并计算受约束基因 PTV 携带者在各疾病病例中的占比。
  5. 5比较遗传指标：评估 GL 与多基因评分的相关性，并比较其在非洲祖源与欧洲祖源人群中的效应保留比例。

关键方法与工具

genetic loads (GLs)
汇总约束加权罕见变异负荷
polygenic scores
比较相关性及跨祖源效应

设计思路

采用儿童与成人人群队列，检验既往临床队列中的罕见变异关联能否在人群样本中观察到。分别构建 PTV 与错义变异负荷，并结合基因约束梯度、多基因评分及跨祖源效应比较，从不同角度评估关联特征。

主要发现

  • 在 ABCD 中，每额外有 1 个典型受约束基因携带 PTV，与认知低 0.22 SD 及 ASD 相关，ASD 比值比为 1.80。
  • 在 AoU 中，同一 PTV 负荷增量与 ASD、精神分裂症及 ID 相关，比值比分别为 1.34、1.51 和 2.02；错义变异 GL 的关联方向一致，但幅度较小。
  • 关联随基因约束程度增强，在约束程度最高的基因中，ID 的比值比接近 9 倍。
  • 受约束基因 PTV 携带者占 AoU 参与者的 12%，但占 ID、精神分裂症和 ASD 病例的比例分别为 31%、20% 和 17%。
  • GL 与多基因评分基本不相关；在非洲祖源参与者中，PTV GL 保留了欧洲祖源效应的 71-125%，相匹配的多基因评分为 23-62%。

可借鉴之处

  • 可借鉴按受影响基因选择系数加权求和的做法，将分散的罕见变异汇总为可用于关联分析的个体负荷指标，并分别处理 PTV 与有害错义变异。
  • 除报告疾病关联外，可同时呈现携带者在人群及病例中的占比，区分总体携带频率与病例中的富集程度。
  • 评估遗传指标时，可同时比较其与多基因评分的相关性及跨祖源效应保留比例，而不只报告单一祖源中的关联。

数据与代码

ABCD Data Release 7.0（DOI: 10.82525/8f3w-5260）需经批准的数据使用认证后通过 NIH Brain Development Cohorts（NBDC）Data Hub 获取，AoU Controlled Tier Dataset v9（C2025Q4R6）由授权用户通过 All of Us Researcher Workbench 访问，研究汇总统计量可在符合相应数据使用与传播要求的前提下向作者合理申请，输入未提供代码可得性信息。

局限

  • 本研究为观察性关联分析，不能据此确定罕见变异负荷与认知或精神障碍之间的因果关系。

摘要（中文翻译）

罕见蛋白截短变异（PTVs）和受约束基因中的有害错义变异在自闭症谱系障碍（ASD）、精神分裂症及相关疾病患者中富集，但多数研究使用临床队列。在 Adolescent Brain Cognitive Development Study（ABCD，3,523 名儿童）和 All of Us Research Program（AoU，302,421 名成人）的欧洲祖源参与者中，我们分别针对罕见 PTVs 和有害错义变异，将受影响基因的选择系数求和，构建遗传负荷（GLs）。在 ABCD 中，每额外有 1 个典型受约束基因携带 PTV，与认知低 0.22 SD 及 ASD 相关（比值比 1.80）。在 AoU 中，其与 ASD（1.34）、精神分裂症（1.51）和智力障碍（ID，2.02）相关。错义变异 GL 的关联方向一致，但幅度较小。风险随基因约束程度增加而升高，在约束程度最高的基因中，ID 的比值比接近 9 倍；受约束基因 PTV 携带者（占 AoU 参与者的 12%）占 ID 病例的 31%、精神分裂症病例的 20% 和 ASD 病例的 17%。GL 与多基因评分基本不相关。在非洲祖源参与者中，PTV GL 保留了其在欧洲祖源人群中效应的 71-125%，而相匹配的多基因评分为 23-62%。在这些人群队列中，约束加权的罕见变异负荷与认知及神经精神结局存在可测量的关联。

英文原文摘要

Rare protein-truncating variants (PTVs) and damaging missense variants in constrained genes are enriched among people with autism spectrum disorder (ASD), schizophrenia and related conditions, but most studies used clinical cohorts. In European-ancestry participants of the Adolescent Brain Cognitive Development Study (ABCD, 3,523 children) and the All of Us Research Program (AoU, 302,421 adults), we summed, separately for rare PTVs and damaging missense variants, the selection coefficients of affected genes into genetic loads (GLs). In ABCD, one additional typical constrained gene with a PTV was associated with 0.22 SD lower cognition and with ASD (odds ratio 1.80). In AoU, it was associated with ASD (1.34), schizophrenia (1.51) and intellectual disability (ID, 2.02). Missense GL showed smaller, concordant associations. Risk rose with gene constraint, to almost ninefold odds of ID in the most constrained genes, and carriers of a constrained PTV (12% of AoU participants) made up 31% of ID, 20% of schizophrenia and 17% of ASD cases. GL was essentially uncorrelated with polygenic scores. In African-ancestry participants, PTV GL retained 71-125% of its European-ancestry effect, versus 23-62% for matched polygenic scores. Constraint-weighted rare variant load contributes measurably to cognitive and neuropsychiatric outcomes in population cohorts.

摘要来自 Europe PMC。翻译与解读由模型根据摘要生成，可能有误，不构成诊疗建议；数据以原文为准，版权归原出版方所有。